Mengapa obat kanker tidak lebih baik? Targetnya mungkin salah

Image: istock


Dua puluh tahun yang lalu, perang melawan kanker tampak seperti akan berubah secara dramatis. Secara tradisional, dokter kanker melawan penyakit dengan senjata kasar, seringkali hanya meracuni sel yang tumbuh cepat apakah mereka kanker atau sehat. Tetapi kemudian tim peneliti menemukan strategi baru: obat penargetan protein yang diproduksi oleh sel kanker yang tampaknya diperlukan untuk kelangsungan hidup mereka.

Begitu obat tersebut, Gleevec, bekerja secara spektakuler pada pasien dengan leukemia myeloid kronis. Tetapi uji klinis yang diikuti sebagian besar telah menghasilkan kekecewaan. Menurut sebuah penelitian yang diterbitkan awal tahun ini, hanya tiga persen obat kanker yang diuji dalam uji klinis antara tahun 2000 dan 2015 telah disetujui untuk mengobati pasien.

Sebuah penelitian yang diterbitkan pada hari Rabu di jurnal Science Translational Medicine menawarkan satu alasan untuk kegagalan: Para ilmuwan mengejar target yang salah.

“Saya berharap orang-orang akan benar-benar bangun dengan kebutuhan untuk menjadi jauh lebih keras,” kata William Kaelin, seorang profesor kedokteran di Universitas Harvard yang tidak terlibat dalam penelitian baru.

Jason Sheltzer, seorang ahli biologi kanker di Cold Spring Harbor Laboratory di New York State, dan rekan-rekannya membuat penemuan ketika mereka mencoba untuk membuat tes baru untuk kanker payudara.

Dalam bentuk penyakit tertentu, sel kanker menghasilkan protein tingkat tinggi yang disebut MELK. Tingkat yang sangat tinggi dapat berarti peluang hidup yang buruk bagi pasien.

Studi sebelumnya menunjukkan bahwa MELK sangat penting untuk penyebaran kanker; memang, para peneliti sudah menguji obat untuk kanker payudara yang menargetkan protein MELK.

Dua mahasiswa sarjana di laboratorium Sheltzer, Ann Lin dan Christopher J Giuliano, menggunakan Crispr, alat penyuntingan DNA revolusioner, untuk memotong gen untuk MELK dalam sel kanker. Sel-sel seharusnya berhenti tumbuh, tetapi yang mengejutkan para ilmuwan, mereka tidak berhenti.

“Sel-sel kanker tidak peduli sama sekali,” kata Sheltzer.

Aneh bahwa sel-sel itu tidak membutuhkan gen yang seharusnya esensial. Yang lebih aneh lagi adalah apa yang terjadi ketika para ilmuwan mengekspos sel-sel tersebut pada obat penargetan MELK. Itu menghentikan sel kanker – meskipun mereka tidak memiliki gen yang ditargetkan obat.

Seltzer bertanya-tanya apakah dia menemukan sebuah kasus yang aneh. Jadi dia memperluas penelitiannya, menjalankan eksperimen yang sama dengan 10 obat lain. Semua adalah obat penargetan protein yang saat ini dalam uji klinis.

Dengan masing-masing obat, para ilmuwan mendapat hasil yang sama. Setiap protein yang dianggap penting ternyata dapat dibuang dalam sel kanker, namun semua sel ini berhenti tumbuh ketika para ilmuwan menerapkan obat tersebut.

Kesalahan semacam ini dapat menyebabkan kegagalan dalam uji klinis, kata Sheltzer. “Ketika Anda merancang uji klinis, Anda ingin memilih pasien yang paling mungkin merespons,” katanya. “Percobaan itu mungkin gagal karena Anda memilih orang yang salah untuk memberikan obat itu.”

Kesalahan yang ditemukan Sheltzer mungkin terjadi karena para ilmuwan yang memburu target obat menggunakan alat yang tidak bisa diandalkan.

“Banyak target obat yang ada dalam uji klinis hari ini ditemukan dengan teknologi terbaik dari lima atau 10 tahun yang lalu,” katanya.

Teknologi itu, yang dikenal sebagai RNAi, tampaknya pada saat itu seperti dapat membidik target kanker dengan presisi tinggi. “Semua orang berpikir akhirnya kita memiliki jin di dalam lampu,” kata Kaelin.

RNAi memungkinkan para ilmuwan untuk membuat molekul untuk memblokir sel dari membuat protein tertentu. Jika memblokir produksi protein menghentikan pertumbuhan sel kanker, para ilmuwan mencari obat yang juga menargetkan protein itu.

Tetapi beberapa kritik mempertanyakan apakah RNAi benar-benar tepat. Teknik ini dapat memblokir tidak hanya protein target, tetapi juga beberapa protein lain. Sheltzer menguji kemungkinan ini dengan salah satu obat dalam eksperimennya, OTS964.

Para peneliti memberikan obat ke koloni sel kanker dengan protein target dihapus. Sebagian besar masih mati – tetapi beberapa tidak.

Para peneliti mengurutkan DNA dari sel-sel yang masih hidup. Ternyata mereka semua memiliki mutasi pada gen yang sama, yang mengkode protein yang disebut CDK11B.

Tidak ada yang tahu bahwa protein itu penting untuk kelangsungan hidup sel kanker. Tetapi percobaan Sheltzer menyarankan itu adalah: Sel-sel mutan bertahan karena mereka memiliki bentuk protein yang berubah, dengan mana obat tidak dapat mengganggu.

Ketika para peneliti memotong gen CDK11B, sel-sel kanker mati – bukti lebih lanjut bahwa protein diperlukan untuk sel kanker.

Traver Hart, ahli biologi kanker di M D Anderson Cancer Center di Houston yang tidak terlibat dalam studi baru ini, mengatakan bahwa para ilmuwan perlu melihat lagi obat kanker yang sekarang sedang menjalani pengujian.

“Jelas ada warisan target buruk yang dipandu RNAi yang perlu dibersihkan dari jalur pengembangan obat,” katanya.

Itu tidak berarti bahwa menargetkan protein esensial tidak ada gunanya. Para ilmuwan hanya perlu memastikan mereka mengejar yang benar.

Mencari mutasi pada gen sel kanker dapat menjadi salah satu cara untuk menghindari kesalahan positif. Alih-alih mengandalkan firasat tentang apa yang merupakan target yang baik, sel-sel kanker mungkin berbicara sendiri.

“Mungkin ada seluruh dunia target obat yang belum dijelajahi di dalam sel kanker,” kata Sheltzer.


© 2019 The New York Times

One Reply on “Mengapa obat kanker tidak lebih baik? Targetnya mungkin salah”

Leave a Reply

Your email address will not be published. Required fields are marked *